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普瑞基准与北京协和医院赵海涛教授团队合作，对胆囊癌的发生机制进行研究，相关论文“Genomic characterization of co-existing neoplasia and carcinoma lesions reveals distinct evolutionary paths of gallbladder cancer”近日发表于Nature Communications。此项研究揭示了胆囊癌发生过程中两种不同演化途径以及该过程中的驱动事件。普瑞基准团队多位科学家列名共同通讯作者、共同第一作者。
此项研究成果，是普瑞基准2个月之内在Nature Communications发表的第二篇论文。
以下为文章的大致概述：
胆囊癌（GBC）是最常见的胆道癌。大多数有症状的GBC患者都无法治愈，即使在R0切除后，5年内GBC复发的风险也为64%。GBC的临床预后非常差：虽然早期（T1）疾病的5年生存率可达到75%，但总体5年生存率低于5%。低级别胆道上皮内瘤变（LG-BilIN）和高级别胆道上皮内瘤变（HG-BilIN）是两种常见的良性肿瘤性息肉。形态学研究表明，LG-BilIN（腺瘤）可以不依赖于HG-BilIN向GBC进行组织学转变。但其它研究又表明，胆囊切除术患者中LG-BilIN发生率比GBC小很多，而且LG-BilIN通常伴随HG-BilIN发生。至今为止，LG-BilIN、HG-BilIN和GBC之间的遗传和演化关系仍不清楚，阐明GBC与两种良性肿瘤间的演化路径以及揭示驱动胆囊癌发生的分子机制，显得尤为重要。
经过对大量胆囊肿瘤样本的严格病理学检查，我们从11例诊断为T1期患者中收集了肿瘤组织和正常组织样本，肿瘤组织包括患者共存的GBC、LG-BilIN和HG-BilIN病变组织。通过激光显微切割，我们分离了GBC、LG-BilIN、HG-BilIN和正常胆囊组织，共44个样本进行了全外显子组测序（平均深度：正常107×，GBC 171×，LG BilIN 188×，HG BilIN 206×）
将GBC样本与来自TCGA的其他16种癌症类型的I期样本进行了比较，发现GBC表现出中等水平的肿瘤突变负荷（TMB），与肝细胞肝癌（LIHC）的TMB相当，但其显著高于胆管癌（CHOL）的TMB（图1b）。在GBC样本中，与年龄相关的Signature 1导致了多于75%的突变，与APOBEC相关的Signature 2导致了大约10%的突变（图1c）。这些结果表明，老龄化过程中积累的突变对于GBC疾病发展的重要性，并首次解析了GBC和LG-BilIN或HG-BilIN共同检出的突变特征。
胆囊癌是最常见的胆道癌症，诊断延迟是其生存率低下的主要原因。本研究对来自同一患者的共存的低级别BilIN（腺瘤）、高级别BilIN和癌病变以及正常组织进行全外显子组测序。确定衰老是导致累积突变的主要因素，并且CTNNB1基因突变在这些肿瘤中起着关键作用。本研究揭示了两种不同的胆囊癌演化途径：（i）癌症可以更早地出现演化分歧并更独立地进行演化，（ii）或通过经典的腺瘤或不典型增生到癌症的序列模型进行癌症演化。我们的分析表明，在胆囊癌形成的初始阶段，大量的杂合性缺失（LOH）和突变事件倾向于导致癌性生态位的形成，从而致使通过BilIN非依赖性途径形成癌变。这些结果重塑了我们对胆囊癌转化和癌变发展轨迹的认识，为胆囊癌的早期诊断和有效治疗奠定了基础。
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